Terapia opóźnia wystąpienia i progresji choroby SLA

Zaczęty przez Zaruka, 10 Wrzesień 2013, 09:03:40

Poprzedni wątek - Następny wątek

0 użytkowników i 1 Gość przegląda ten wątek.

Zaruka

Translator

"Badania terapii przeznaczonego do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), wskazują, że traktowanie znacznie spowalnia początek i postęp śmiertelnej choroby, jednym z najbardziej powszechnych chorób nerwowo-mięśniowych, w świecie.  Naukowcy, prowadzący zespoły z Instytutu Badawczego w Ogólnonarodowym Children szpitalem i Ludwig Institute na University of California w San Diego, znalazł wzrost przeżywalności w wysokości do 39 procent w zwierzęcych modelach z jednorazowego zabiegu, ważny krok w kierunku przesunięcie terapii w badaniach klinicznych na ludziach.

Terapia zmniejsza ekspresję genu o nazwie SOD1, które w niektórych przypadkach rodzinnym ALS ma mutację, która osłabia i zabija komórki nerwowe zwane neurony ruchowe , że ruch mięśni kontroli.  Chociaż wiele badań leków obejmować tylko jeden typ modelu zwierzęcego , wysiłek ten obejmował analizę w dwóch różnych modelach traktowanych przed i po choroby początku.  Dogłębne badania mogłyby sklepienie leku do badań klinicznych na ludziach, powiedział Brian Kaspar, PhD, główny badacz w Centrum terapii genowej w Nationwide Children i starszy autor na badania, które zostało opublikowane online, 6 września w Molecular Therapy .

"Zaprojektowaliśmy te rygorystyczne badania przy użyciu dwóch różnych modeli choroby z eksperymentatorów zaślepieni do leczenia oraz w dwóch odrębnych laboratoriach," powiedział Dr Kaspar, którzy współpracowali przy badaniu z zespołu kierowanego przez Don Cleveland, PhD, na Uniwersytecie of California w San Diego.  "Byliśmy bardzo zadowoleni z wyników, i stwierdził, że podejście dostawa był sukces w większych gatunków, umożliwiając nam zainicjować plan translacji kliniczną tej strasznej choroby."

Obecnie nie ma lekarstwa na SLA, zwany również chorobą Lou Gehriga.  Centrum Kontroli Chorób i Prewencji szacunków istnieje około 5000 nowych przypadków w Stanach Zjednoczonych każdego roku, najczęściej w wieku od 50 do 60 osób.  Mimo, że dokładna przyczyna nie jest znana ALS, więcej niż 170 mutacje w genie SOD1 są obecne w wielu pacjentów z rodzinną ALS, który stanowi około 2 procent wszystkich przypadków.

SOD1 zawiera instrukcje dotyczące tworzenia enzymu o nazwie dysmutaza ponadtlenkowa, który znajduje się w całym ciele i rozbija toksycznych cząsteczek, które mogą być szkodliwe dla komórek.  Gdy zmutowany, gen SOD1 daje wadliwy wersji enzymu, który jest szczególnie szkodliwe dla neuronów motorycznych.  Jedna z mutacji, które znajduje się w około połowy wszystkich pacjentów z ALS, rodzinnych jest szczególnie niszczycielskie, ze śmierć zazwyczaj przychodzi w ciągu 18 miesięcy od diagnozy.  SOD1 Domniemywa się także w innych typach ALS, zwany sporadycznie ALS, co oznacza, że ​​leczenie może okazać się korzystne dla większej liczby pacjentów cierpiących na tę chorobę.


Wcześniejsze prace dr Kaspar i inni stwierdzili, że mogą ograniczyć produkcję zmutowanego enzymu SOD1 przez blokowanie ekspresji, który z kolei, że podejrzewa się, że powolny postęp ALS.  Aby sprawdzić tę hipotezę, naukowcy nie tylko trzeba wymyślić podejście, które blokują gen, ale także dowiedzieć się, jak konkretnie komórek docelowych wpływ na chorobę, które zawierają neurony ruchowe i komórek glejowych.  Co więcej, terapia będzie najlepiej podawać noninvasively zamiast bezpośredniej dostawy przez Burr otworów wywierconych w czaszkę.

Zespół dr Kaspar za dokonane na drugą część tego wyzwania w 2009 roku, kiedy odkryli, że wirus związany z adenowirusem serotypu 9 (AAV9) może przekroczyć barierę krew-mózg, dzięki czemu jest to idealny system transportu dla genów dostarczających i strategii interferencji RNA mających na celu leczeniu choroby.

W tej nowej pracy, finansowane przez National Institutes of Health, naukowcy zablokowane ludzkie SOD1, za pomocą technologii zwanej krótkich RNA bolidem lub shRNA.  Te pojedyncze nici RNA są zaprojektowane w laboratorium do poszukiwania specyficzne sekwencje znalezione w ludzkim genie SOD1, zatrzask na nich i blokowanie ekspresji genu.

W jednym z modeli mysich stosowanych w badaniu, ALS rozwija się wcześniej i przesuwa się szybciej.  Z drugiej strony, choroba rozwija i później jest wolniejsza.  Wszystkie myszy otrzymały pojedynczą iniekcję AAV9-SOD1-shRNA przed lub po wystąpieniu objawów choroby.

Wyniki wykazały, że w modelu szybko postępującej choroby, myszy leczone przed zachorowania zobaczył 39-procentowy wzrost w porównaniu z kontrolą przeżycia leczonych myszy.  Co uderzające, u myszy leczonych w wieku 21 dni, od progresji choroby został spowolniony o 66 procent.  Być może bardziej zaskakujące było odkrycie, że nawet po objawy pojawiły się w tych modelach, leczenie nadal spowodowało 23-procentowy wzrost w przetrwaniu i 36-procentowe zmniejszenie progresji choroby.  W wolniej początek choroby modelu, leczenie przedłużyć przeżycie o 22 procent, a opóźnienia progresji choroby o 38 proc.

"Przedłużenie przeżycia jest fantastyczna, a fakt, że opóźnia postęp choroby w obu modelach, gdy traktuje się w początku choroby, co napędza nasze emocje, aby przejść tę pracę do badań klinicznych na ludziach," powiedział Kevin Foust, PhD, co-autor na pierwszy rękopis i adiunkt w neurologii w The Ohio State University College of Medicine.

Oprócz potencjalnych korzyści terapeutycznych, nauka oferuje również kilka ciekawych spostrzeżeń co do biologicznych podwaliny ALS.  Rola neuronów ruchowych w ALS zostało dobrze udokumentowane, ale badanie to również uwagę kolejny kluczowy gracz astrocyty, najbardziej obfite typ komórek w mózgu człowieka i zwolenników neuronów funkcji.

"Ostatnie prace z naszego współpracownika dr Cleveland wykazała, że ​​astrocyty i inne typy komórek glejowych są równie ważne, jeśli nie ważniejsze, ALS, jak oni naprawdę prowadzić do progresji choroby," powiedział Dr Kaspar.  "Rzeczywiście, patrząc na danych pochodzących z myszy, więcej niż 50 procent astrocyty były ukierunkowane na całym rdzeniu kręgowym niniejszym dostarczania genów podejścia."

Idealnie, jeśli terapia będzie hit neurony ruchowe i astrocyty równie twarde.  Najlepszym sposobem na to jest do dostarczania leku bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), co zmniejszyłoby ilość SOD1 tłumienia w komórkach na zewnątrz mózgu i zmniejszenie narażenia systemu odpornościowego do AAV9-elementów, które mogłyby dodać wagi do argumentu na rzecz badania leku u ludzi.

Zastrzyki bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego nie można łatwo zrobić na myszach, więc zespół wziął naukę kluczowy krok dalej poprzez wstrzyknięcie AAV9-SOD1-shRNA do CSF ​​u zdrowych zwierząt naczelnych.  Wyniki były tak jak zespół nadzieję-ilość ekspresji genów spadła aż o 90 procent w neuronów ruchowych i prawie 70 procent w astrocyty i żadne działania niepożądane, dając podstawy do przejścia na badaniach klinicznych na ludziach.

"Mamy ogromną ilość pracy do wykonania, aby przenieść tę stronę badaniu klinicznym, ale jesteśmy zachęcani przez dotychczasowych wyników i nasz zespół w Nationwide Children a nasi wybitni współpracownicy są w pełni zaangażowane czyni różnicę w tej chorobie" Dr Kaspar powiedział.

Wyniki badań mogą mieć wpływ inne studia obecnie w laboratorium dr Kaspar w, w tym badania na rdzeniowy zanik mięśni, często śmiertelne choroby genetycznej u niemowląt i dzieci, które mogą powodować głębokie osłabione mięśnie ramion i nóg i niewydolności oddechowej.

"To badanie stanowi kolejny dowód kierowania neuronów motorycznych i komórek glejowych w całym rdzenia kręgowego w leczeniu rdzeniowy zanik mięśni i inne choroby degeneracyjne mózgu i rdzenia kręgowego, przez mniej inwazyjny sposób niż bezpośrednich zastrzyków," powiedział Dr Kaspar, który również jest profesorem pediatrii i neurologii w The Ohio State University College of Medicine."

http://medicalxpress.com/news/2013-09-therapy-onset-lou-gehrig-disease.html
Pierwsze objawy - styczeń 2013
Diagnoza - sierpień 2013