W grudniu ubiegłego roku odbyło się po raz dwudziesty w Berlinie, międzynarodowe sympozjum poświęcone tematyce SLA i chorobom neuronu ruchowego. Trwało ono 3 dni i składało się z wielu tematycznych sesji. W każdej sesji prezentowano były parce badaczy z wielu krajów Europy i świata (niestety nie było wśród nich żadnej pracy z Polski). Tematyka sympozjum była bardzo obszerna. Między innymi odbyły się sesje poświęcone badaniom klinicznym leków, aktywności fizycznej, odżywianiu i opiece nad chorymi, patofizjologii, biochemii, diagnostyce i genetyce chorób neuronu ruchowego, jak również sesje dotyczące aspektów duchowych i sensu życia.
Badania nowych leków
Na początku zajmę się badaniami leków KNS-760704 oraz AVP-923. Jedna z pierwszych sesji sympozjum poświęcona była właśnie na przedstawienie wyników badań nad nowymi lekami w MND. Na stronie Stowarzyszenia ukazał się artykuł, który przedstawił już bardzo dokładnie rezultaty badania wstępnego leku KNS-760704, nie będę więc zagłębiać się zanadto w te badanie. Więcej możecie przeczytać w artykule: Wyniki testów klinicznych KNS-760704 http://mnd.pl. Najważniejsze jest to, że wyniki badania są dość obiecujące. Testowany na niemal 100 chorych lek okazał się być dobrze tolerowany i bezpieczny. Wykazano, że może on spowolnić utratę funkcji motorycznych i spadek pojemności życiowej płuc. Udowodniono też, że im większa jest stosowana dawka KNS i im dłuższy jest czas podawania leku, to opóźnienie spadku badanych parametrów jest większe. W związku, z tymi zachęcającymi rezultatami, badacze stwierdzają, że dalsze bardziej wnikliwe badania leku są sensowne i należy je przeprowadzić. No cóż…Czekamy…
.jpg)
Kolejne wystąpienie dotyczyło leku AVP, zastosowanego u pacjentów chorych na SLA, u których występują emocjonalne objawy zespołu rzekomoopuszkowego (ang. PBA – Pseudobulbar affect). W aspekcie emocji zespół ten manifestuje się labilnością nastroju – np. nieuzasadnionymi wybuchami płaczu lub śmiechu. Występuje on u chorych na przewlekłe, degeneracyjne choroby układu nerwowego (SLA, SM), może się również rozwinąć w efekcie zmian o charakterze naczyniowym (niedokrwienie pewnego obszaru mózgu np. w przebiegu miażdżycy naczyń krwionośnych) lub w wyniku urazu. Objawy zespołu rzekomoopuszkowego występują u aż do 50% chorych na stwardnienie zanikowe boczne. Jest to dość poważny problem, zarówno dla chorych jak i ich opiekunów, a brak jego zrozumienia może prowadzić do wielu dramatycznych sytuacji. Do tej pory nie ma żadnego zarejestrowanego leku, który łagodziłby lub hamował objawy zespołu rzekomoopuszkowego. Badanie przedstawione na sympozjum w Berlinie jest już III fazą testów na tym leku. Więcej o poszczególnych fazach badań klinicznych – Poradnik (str. 28.) https://archiwum.mnd.pl/poradnik.htm Lek AVP to mieszanina dwóch substancji. Pierwsza z nich to właściwa substancja aktywna – dekstrometorfan– (ang. dextrometrophan – DMX, DM – stosowany w medycynie jako lek przeciwkaszlowy) – hamujący neurotransmisję pobudzenia emocjonalnego w mózgu. Druga to chinidyna – ang. quinidine , mająca na celu spowolnienie metabolizmu DMX i zwiększenie jego stężenia i czasu utrzymywania się w osoczu. Badanie trwało 12 tygodni i było oczywiście randomizowane i podwójnie ślepe. Chorych biorących udział w badaniu podzielono w stosunku 1:1:1 na 3 grupy. Pierwsza (107 osób) przyjmowała AVP z większą dawką dekstrometorfanu (30mg), druga (102 osoby) przyjmowała 20mg DMX, trzecia (106 osób) stanowiła część kontrolną i dostawała placebo.
Wyniki badania są bardzo pomyślne. W grupie przyjmującej większą dawkę DMX zaobserwowano zmniejszenie występowania incydentów labilności emocji o 47,2% w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Ponadto lek okazał się być w większości bezpieczny i dobrze tolerowany. Najczęściej odnotowanymi efektami ubocznymi były: zawroty głowy, mdłości i biegunka. AVS otrzymał już swoją nazwę handlową – ZENVIA. Obecnie trwają starania o akceptację leku przez powszechnie uznaną i znaną z rygorystycznych przepisów Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (ang. FDA – Food & Drug Administration http://www.fda.gov/ ).
Aktywność fizyczna i odżywianie a SLA
Kolejną wartą uwagi była sesja pod tytułem: Ćwiczenia, Metabolizm i Odżywianie. Podjęto tutaj dyskusję na temat aktywności fizycznej jako czynnika predysponującego do SLA. Przypuszczenia te najprawdopodobniej zapoczątkował przypadek słynnego baseballisty Lou Gehriga. Rozważano kilka argumentów przemawiających za tym twierdzeniem. Między innymi powoływano się na retrospektywne badanie przeprowadzone we Włoszech wśród piłkarzy. Wykazało ono, że wyczynowe uprawianie piłki nożnej zwiększa ryzyko wystąpienia stwardnienia zanikowego bocznego u graczy włoskich serii A i B. Niestety w żadnych innych badanych dyscyplinach sportowych nie udowodniono takiej korelacji. Badania na transgenicznych mysich modelach również nie wniosły w temacie żadnych rzetelnych informacji. Nie można, więc jednoznacznie stwierdzić czy wysiłek fizyczny wpływa na ryzyko wystąpienia choroby.
Kolejne przedstawione badanie sprawdzało czy obiektywnie sprawdzony stan odżywienia chorych jest wartością prognostyczną czasu przeżycia. Wykorzystano zaawansowane pomiary dotyczące różnych parametrów ciała (m.in. BMI, pomiar grubości fałdu skórnego nad mięśniem trójgłowym ramienia, ocenę wartości kąta fazowego na podstawie analizy bioelektrycznej impedancji ciała*, pomiar wody w organizmie). Wykazano, że większe wartości kąta fazowego wskazują na znamiennie dłuższy czas przeżycia, a zaburzenia uwodnienia organizmu (wzrost współczynnika stosunku wody pozakomórkowej do wewnątrzkomórkowej) prognozuje krótszy czas przeżycia.
Ostatnie badanie w tej sesji miało na celu sprawdzenie, czy dieta chorego w momencie wykonania przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) wpływa na wystąpienie późniejszych powikłań. Wykazano, że najbardziej znamiennym czynnikiem wpływającym na częstość występowania powikłań pozabiegowych jest konsystencja diety sprzed założenia PEG. Im bardziej płynna dieta tym większe ryzyko wystąpienia powikłań. Dieta okazała się mieć większą wartość prognostyczną wystąpienia komplikacji aniżeli niska wartość nasilonej pojemności życiowej (FVC). Stwierdzono również, że na czas przeżycia i stopień progresji choroby u pacjentów z SLA znamienny wpływ ma utrata masy ciała od początku diagnozy – im większa tym szybsza progresja choroby, a czas przeżycia krótszy.
Autorzy podkreślają więc, istotę monitorowania masy ciała, dostosowywanie odpowiedniej diety oraz w przypadku pacjentów z PEG właściwej pielęgnacji miejsca stomii.
Mutacja FUS
Zupełnie odrębną sesję, stanowiła prezentacja prac na temat najnowszego odkrycia naukowców w genetyce SLA, mianowicie mutacji w genie ALS6, który odpowiada za syntezę białka FUS(patrz artykuł: Problem rodzinnego SLA http://mnd.pl). Warte uwagi jest włosko-amerykańskie badanie na bardzo dużej grupie pacjentów. W poszukiwaniu mutacji w genie FUS, przebadano DNA aż 1749 pacjentów z SLA sporadycznym (SALS) oraz 52 pacjentów z rodzinnym typem choroby (FALS) bez mutacji w genach SOD-1 i TDP43. Grupę kontrolną stanowiła grupa neurologicznie zdrowych 260 Włochów i 460 Amerykanów. W grupie SALS wykryto7 przypadków mutacji FUS (0,4%). Natomiast w grupie FALS mutacje tę znaleziono u 4% pacjentów. Mutacji w genie FUS nie odnaleziono wśród grupy kontrolnej. W innym włoskim badaniu, mutację FUS wykryto u ok. 4% spośród 94 pacjentów z diagnozą lub podejrzeniem SLA (bez mutacji SOD1, TARDBP i ANG). Przy czym u jednego z chorych, u którego znaleziono tę mutację, rozwinęła się demencja czołowo-skroniowa. Świadczyć to może o predyspozycji nosicieli mutacji FUS do występowania tego rodzaju demencji. We Włoszech zgodnie z najnowszymi badaniami mutacja FUS jest trzecią pod względem częstości występowania przyczyną FALS (po SOD-1 i TARDBP). Na sympozjum przedstawiono również wyniki badań na największej do tej pory wielonarodowej grupie pacjentów z FALS. Grupę tę stanowiło aż 461 pacjentów, u których wykluczono mutację SOD-1 i TDP43. Wyniki są bardzo podobne do poprzednich. U ok. 5% badanych wykryto mutacje FUS. Mutacja w tym genie występuje, więc u około 4% wszystkich przypadków FALS i według badaczy zajmuje drugie po SOD-1 miejsce pod względem częstości występowania. Zauważono też, że u chorych z mutacją FUS jest większe prawdopodobieństwo do wystąpienia opuszkowej formy choroby, a więc do krótszego czasu przeżycia. Holenderscy naukowcy wykryli natomiast mutację FUS aż u 9,8% spośród 51 pacjentów z FALS (u których wykluczono inne znane mutacje). Badania brytyjskie stwierdzają natomiast, że mutacja FUS (nie wykryta w grupie kontrolnej – 295 osób) występuje u ok. 4% spośród 49 pacjentów z FALS, a w niespełna 1% (ok. 0,8%) u 119 pacjentów z formą sporadyczną.
Podsumowując, wyniki badań tej sesji potwierdzają związek występowania SLA z mutacją w genie FUS (inna nazwa TLS ang. Translocated In Liposarcoma). Białko FUS jest podobne pod względem pełnionych funkcji do białka TDP-43 – oba są proteinami wiążącymi RNA, co wskazywać może na istotę nieprawidłowego metabolizmu RNA jako przyczyny choroby.
Bardzo ważną kwestiami w przypadku postępujących, śmiertelnych chorób, są aspekty duchowe, religijne i metafizyczne. Nie można ich pominąć rozpatrując problematykę SLA. Sprawy te, choć nieraz wykraczające poza obszary stricte naukowe, również zostały omówione na tej interdyscyplinarnej konferencji. Chciałabym jednak poświęcić im kolejny, osobny artykuł. Zapraszam do przeglądu wszystkich tematów sesji na stronie: MND Association – International Symposium on ALS/MND www.mndassociation.org
Jeżeli, któryś z tematów jest Waszym zdaniem godny opisania, bardzo proszę o poruszenie tej sprawy na forum. Chętnie rozwinę wybraną kwestię w kolejnym artykule.
Ewa Zwonik
*Analiza bioelektrycznej impedancji (ang. BIA – bioelectrical impedance analysis) ciała jest łatwym do wykonania, nieinwazyjnym, powtarzalnym, a zarazem bardzo obiektywnym pomiarem zmian w strukturze ludzkiego ciała (a tym samym pomiarem stopnia odżywienia.) Kąt fazowy określany w czasie takiej analizy, pozwala na rejestrację zmian we właściwościach elektrycznych tkanek i jest uznawany za obiektywny marker niedożywienia.
ŹR�”DŁA:
1. ABSTRACT BOOK: International Symposium on ALS/MND 2009
2. Poradnik żywienia dla osób z PEG
www.niedajsiezjescchorobie.org/
3. Bioelectrical impedance phase angle as a prognostic indicator in breast cancer
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/8/249
4. Podstawy teoretyczne i zastosowaniaanalizy impedancji bioelektrycznej (BIA)
5. POMIAR CIAŁA Z BIOELECTRICAL IMPEDANCE ANALYZER
http://www.centrumego.pl/?do=analizer
6. Safety and Efficacy of AVP-923 in PBA Patients With ALS or MS (STAR)
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00573443